長岐　雄志 (ナガキ　ユウシ)

NAGAKI Yushi

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所属

大学院医学系研究科（医学専攻等）  医学専攻  腫瘍制御医学系  胸部外科学講座

生年

1987年
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研究キーワード 【 表示 ／ 非表示 】

  • リンパ節転移

  • 転移

  • 癌

  • 消化器癌

  • 食道癌

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出身大学 【 表示 ／ 非表示 】

  • 2006年04月
    -
    2012年03月

    秋田大学   医学部   医学科   卒業

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出身大学院 【 表示 ／ 非表示 】

  • 2014年04月
    -
    2020年09月

    秋田大学  医学系研究科  医学  博士課程  修了

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取得学位 【 表示 ／ 非表示 】

  • 秋田大学 -  医学系研究科医学専攻

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職務経歴（学内） 【 表示 ／ 非表示 】

  • 2022年07月
    -
    継続中

    秋田大学   大学院医学系研究科（医学専攻等）   医学専攻   腫瘍制御医学系   胸部外科学講座   助教  

  • 2017年04月
    -
    2021年03月

    秋田大学   大学院医学系研究科（医学専攻等）   医学専攻   腫瘍制御医学系   胸部外科学講座   大学院生（博士課程）  

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取得資格 【 表示 ／ 非表示 】

  • 医師

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学位論文 【 表示 ／ 非表示 】

  • m6A demethylase ALKBH5 promotes proliferation of esophageal squamous cell carcinoma associated with poor prognosis.

    Yushi Nagaki, Satoru Motoyama, Tomokazu Yamaguchi, Midori Hoshizaki, Yusuke Sato, Teruki Sato, Yukio Koizumi, Akiyuki Wakita, Yuta Kawakita, Kazuhiro Imai, Hiroshi Nanjo, Hiroyuki Watanabe, Yumiko Imai, Yoshihiro Minamiya, Keiji Kuba

    Genes to cells    2020年09月  [査読有り]

    単著

    Esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is one of the most fatal types of malignant tumors worldwide. Epitranscriptome, such as N6-Methyladenosine (m6A) of mRNA, is an abundant post-transcriptional mRNA modification and has been recently implicated to play roles in several cancers, whereas the significance of m6A modifications is virtually unknown in ESCC. Analysis of tissue microarray of the tumors in 177 ESCC patients revealed that higher expression of m6A demethylase ALKBH5 correlated with poor prognosis and that ALKBH5 was an independent prognostic factor of the survival of patients. There was no correlation between the other demethylase FTO and prognosis. siRNA knockdown of ALKBH5 but not FTO significantly suppressed proliferation and migration of human ESCC cells. ALKBH5 knockdown delayed progression of cell cycle and accumulated the cells to G0/G1 phase. Mechanistically, expression of CDKN1A (p21) was significantly upregulated in ALKBH5-depleted cells, and m6A modification and stability of CDKN1A mRNA were increased by ALKBH5 knockdown. Furthermore, depletion of ALKBH5 substantially suppressed tumor growth of ESCC cells subcutaneously transplanted in BALB/c nude mice. Collectively, we identify ALKBH5 as the first m6A demethylase that accelerates cell-cycle progression and promotes cell proliferation of ESCC cells, which is associated with poor prognosis of ESCC patients.

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研究等業績 【 表示 ／ 非表示 】

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科研費（文科省・学振）獲得実績 【 表示 ／ 非表示 】

  • 食道扁平上皮癌におけるエピトランスクリプトーム制御によるリンパ節転移治療法の 開発

    若手研究

    研究期間:  2023年04月  -  2026年03月 

    リンパ節転移は、食道癌患者の治療選択や予後に関わる極めて重要な因子であり、その「機序の解明」と「制御法の開発」が切望されている。また近年、癌の増殖伸展に関わるとして注目されているRNAメチル化(エピトランスクリプトーム)の一つ、N6-メチルアデノシン(m6A)修飾の、脱メチル化酵素「ALKBH5」が、食道扁平上皮癌の増殖能/遊走能を促進する因子であることを申請者らは報告した。これまでのところ、m6A修飾因子が、食道癌を含む扁平上皮癌のリンパ節転移機序にどう影響を与えるかは不明である。本研究の目的は、食道癌を含む扁平上皮癌において、エピトランスクリプトーム制御によるリンパ節転移治療法を開発することである。そのために、①「100％転移モデル」を用いて、ALKBH5のノックアウトでリンパ節転移率が低下するかを検証する。その結果を元に②全身投与によってリンパ系ネットワークに効果的に集積する、タンパク質ナノ粒子「Encapsulin」を用いた新規のドラッグデリバリーシステムを開発し、全身投与との比較によって、ALKBH5阻害剤のより効果的な投与法を検証する(図１)。本研究はリンパ節転移の制御を通して、食道癌患者の予後改善につながる、”臨床につながる”基礎研究である。

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学会等発表 【 表示 ／ 非表示 】

  • 進行食道癌に対する術前治療＋手術治療における腫瘍免疫原性が予後に与える影響とNACRTによる腫瘍免疫陽転化 (術後補助ICIへの期待)

    長岐雄志, 佐藤雄亮, 脇田晃行, 笹森凌平, 佐々木吉寛, 高橋吏, 南谷佳弘

    第124回日本外科学会定期学術集会  2024年04月  -  2024年04月   

    【緒言と目的】免疫チェックポイント阻害剤(ICI)の効果予測には, 免疫原性（Hot tumor/Cold tumor）の評価が重要である. また化学療法や放射線療法がCold tumorをHot tumorに転換させるという報告がある. 本研究の目的は①食道扁平上皮癌(ESCC)の腫瘍免疫原性が予後と相関するか, ②術前化学放射線療法(NACRT)および術前化学療法(NAC)がそれぞれ免疫反応陽転化をもたらすか否かを明らかにすることである.
    【方法】対象は2010-2018年, 当院で術前治療後に根治手術を施行した胸部ESCCの内, 術前治療前の生検組織標本が入手できた症例. レジメンはNACRT/NACともにFP/FGP療法, NACRTの照射は41.4Gy. Hot tumorの定義は既報に則り, 免疫染色でFOXA1, EYA2のいずれか一方でも陽性のものとした. 治療前後の腫瘍をHot tumorとCold tumorに分類し, 各群の予後, 腫瘍免疫陽転化について検討した.
    【成績】NACRT99例, NAC14例, それぞれ年齢中央値: 64歳(41-75), 63歳(53-70), 女/男: 15/83例, 0/14例, cStageI/II/III/IV: 3(3)/15(15)/64(65)/17(17)例(%), 2(14)/3(21)/8(57)/1(7)例(%).
    ①NACRT群において治療前Hot tumorは29例(29%), 同Cold tumorは70例(71%). 5年疾患特異的生存率(DSS)は, 治療前Hot tumor(85%)は同Cold tumor(64%)よりも有意に良好だった(p=0.036).
    ②NAC群において治療前Hot tumorは9例(64%), 同Cold tumorは5例(36%). 5年DSSはHot tumor: 63%, Cold tumor: 40%で, 両群間で有意差は認めなかった(p=0.607).
    ③主病巣が残存した, NACRT68例, NAC14例における検討では, Hot tumorの割合はNACRT群で治療前20例(29%), 治療後51例(75%)と増加した一方, NAC群では治療前後ともに9例(64%)と増加しなかった.
    【結論】NACRT+手術が行われたHot tumorの予後は良好で, NACRTは腫瘍免疫原性を陽転化させた. このことからNACと比較してNACRTは腫瘍免疫陽転化を引き起こしやすく, 術後補助ICIの効果を増強させる可能性が示唆された. 術後ICI補助療法におけるNACRTの位置づけは, より一層重要である.

  • 術前化学放射線療法の免疫反応性腫瘍における有効性と免疫反応陽転化促進（術後補助ICIへの期待）

    Yushi Nagaki, 他

    第78回日本消化器外科学会総会  (北海道函館市)  2023年07月  -  2023年07月   

    【緒言と目的】食道癌に対する免疫チェックポイント阻害剤(ICI)の効果予測には, 免疫反応性腫瘍(Hot tumor)か否(Cold tumor)かの見極めが重要である. またICI治療前や併用時の化学療法や放射線療法がCold tumorをHot tumorに転換させるという報告がある. 本研究の目的は, 食道扁平上皮癌(ESCC)の免疫反応性が術前化学放射線療法(NACRT)の奏効や予後に関与するか, あるいはNACRTが免疫反応陽転化をもたらすかを明らかにすることである.
    【方法】2010-2018年, 当院でNACRT後に根治手術を施行した胸部ESCC105例の内, NACRT前の生検組織標本が入手できた99例を対象とした. NACRTは照射療法41.4GyとFP(またはFGP) 2コースである. Hot tumorの定義は既報に則り、免疫染色でFOXA1, EYA2のいずれか, または両者ともに陽性のものとし、両因子とも陰性のものをCold tumorとした. 治療前後の腫瘍がHot tumorかCold tumorかに分類し, NACRTが免疫反応性に与える影響および腫瘍免疫関連予後について検討した.
    【成績】年齢中央値:64歳(41-75), 女/男:15/83例, cT1/2/3/4:4/4/91/0例, cN0/1/2/3:11/58/29/1例, cM(No.104):14例, cStageI/II/III/IV:3/15/64/17例. ①治療前Hot tumorは29例(29%), 同Cold tumorは70例(71%). 5年疾患特異的生存率(DSS)は治療前Hot tumor: 84%, 同Cold tumor: 64%で, 治療前Hot tumorは同Cold tumorよりも有意に高かった(p=0.04). ②CRT grade2/3の割合は, 治療前Hot tumorで76%(22/29例), 同Cold tumorで67%(47/70例)であった(p=0.39). 治療前Hot tumor-Grade2/3, 同Cold tumor-Grade2/3, 同Hot tumor-Grade0/1, 同Cold tumor-Grade0/1の5年DSSはそれぞれ84%, 75%, 83%, 42%だった. 治療前Cold tumorかつCRT Grade0/1の症例の予後は不良であった. ③主病巣が残存した(Non-pCR)68例についての検討した. 治療前Hot tumorは20/68例(29%)だったのに対して, 治療後Hot tumorは51/68例(75%)と治療後はHot tumorの割合が増加した. 治療後Hot tumorの5年DSSは64%, 同Cold tumorは58%で, 有意な差は認めなかったものの, 治療後Hot tumor で良好であった(p=0.52).
    【結論】Hot tumor はNACRTの奏功率が高く切除後の予後が良好であった. またNACRTによりHot tumorの割合が増加した。NACRTが腫瘍免疫を変えるだけでなく, 術後補助ICI療法の有効性を向上させる可能性が示唆された.

  • 当科における進行食道癌に対する術前治療+低侵襲手術の治療成績

    長岐 雄志，佐藤 雄亮，脇田 晃行，佐々木 吉寛，米屋 崇峻，山田 宗玄，今井 一博

    第37回日本内視鏡外科学会総会  2024年12月  -  2024年12月   

    【背景・目的】食道癌に対する低侵襲手術(胸腔鏡手術(MIE)およびロボット支援下手術(RAMIE))は急速に普及している.また, JCOG1109試験の結果より術前DCF療法が進行食道癌に対する標準治療となった. 当科での食道癌低侵襲手術症例における術前治療別の治療成績を解析し, その有用性を検証することを目的とした.
    【方法】当科で2020年1月～2024年2月まで, 胸部食道癌, 食道胃接合部癌に対し術前治療後に低侵襲手術を行った54例を対象に治療成績を検討した.
    【結果】術前CRT群(n=38)と術前DCF群(n=16)の臨床病期(規約12版) II/IIIA/IIIB/IVBは7/24/4/3例, 4/11/0/1例. 術式(RAMIE/MIE)は30/8例, 11/5例. 組織学的治療効果Grade1/2/3は8/18/11例, 13/3/0例と術前CRT群で有意に高かった(P<0.01). 一方で, JCOG1109 DCF群の19%に認めた完全奏効は本検討では得られなかった. 再発は11例(29%), 7例(44%), その内, 局所再発はCRT群では認めず, DCF群では2例で認めた(P=0.08). 再発までの期間は4(3-15)ヶ月, 7(3-18)ヶ月. 遠隔転移に限定した2年無遠隔転移生存率(DMFS)は63%, 66%, 2年OSは81%, 91%であった.
    【結論】術前CRTより強力な全身治療である術前DCF療法においても,再発形式やDMFSに有意差は認めなかった. さらなる症例の蓄積とより長期のフォローアップが求められる.

  • Galectin-7は免疫抑制に関連した扁平上皮癌転移促進因子である

    長岐 雄志, 安 健博, 本山 悟, 山口 智和, 煙山 紘平, 鈴木 穣, 南谷 佳弘, 久場 敬司

    第78回 日本食道学会学術集会  2024年07月  -  2024年07月   

    リンパ節転移を有する食道扁平上皮癌患者の予後は不良であり, 転移機序の解明とその制御法の開発が切望されている. 本研究は, 自ら作製したマウス同種移植リンパ節転移モデルに, 空間的トランスクリプト―ム解析(Visium)を組み合わせることで転移規定因子を同定することを目的とし, 扁平上皮癌の転移という臨床的課題を, リバーストランスレーショナル研究を通じて分子レベルで解決しようとするものである.
    マウス扁平上皮癌細胞NR-S1Mを用いたリンパ節転移モデルにおいて, 転移リンパ節から癌細胞を分離し, 再びマウスに移植することを繰り返すことで高転移株の細胞を樹立した. この高転移株は細胞培養における増殖速度には変化がないものの, マウス移植後の腫瘍増大が速く早期にリンパ節転移をきたし, 生体内がん微小環境の影響による転移能の増強が示唆された. RNA-Seq解析では, 高転移株は親株に比べインターフェロン誘導性遺伝子群(ISGs)の発現が抑制されていた. 近年腫瘍細胞におけるISGsの発現低下が腫瘍免疫抑制と関連することが報告されていることから，高転移株腫瘍内の免疫細胞集団をFACSで解析したところ, 親株と比べてT細胞が減少しており，さらに腫瘍組織の免疫染色から，細胞傷害性T細胞や樹状細胞が欠乏した区域を確認した．空間的トランスクリプト―ム解析から, 高転移株腫瘍内の遺伝子発現は不均一性を示し, クラスター解析から免疫抑制区域の存在が示唆された．そこで, 免疫抑制環境下における腫瘍細胞由来の転移制御因子の探索を試みた結果, 免疫抑制区域で発現が高く, かつNR-S1M高転移株においても発現が亢進している共通遺伝子Galectin-7を同定した. Galectin-7の発現は免疫抑制と関連しており, リンパ節および肺転移巣において高く発現していた. Galectin-7欠損NR-S1M細胞を移植したマウスにおいて，原発腫瘍の増殖には差異は認められなかったが, リンパ節および肺への転移が顕著に抑制された.
    以上より, 免疫抑制環境下で発現誘導されたGalectin-7は新たな扁平上皮癌転移規定因子であることが示された.

  • 当科での術前治療+食道切除術+ニボルマブによる術後補助療法の治療成績

    長岐 雄志, 佐藤 雄亮, 脇田 晃行, 笹森 凌平, 佐々木 吉寛, 高橋 吏, 南谷 佳弘

    第79回日本消化器外科学会総会  2024年07月  -  2024年07月   

    【背景】術前化学放射線療法(NACRT)を施行した食道癌患者に対する術後補助ニボルマブ療法が新たな標準治療として確立された. 一方で, 術前化学療法(NAC)症例に対する術後補助療法の有用性に関してはまだ議論の余地がある.
    【目的】当科におけるNACまたはNACRT症例に対する術後補助ニボルマブ療法の治療成績を解析し, その有用性を検証することを目的とした.
    【方法】当科で2021年1月から2023年7月までの期間に, 術前治療後にR0根治手術を施行された食道扁平上皮癌患者38例を対象に, 術後ニボルマブ投与群と非投与群の予後, irAEの発生状況について後方視的に比較検討した.
    【結果】 NACRT (照射40-41.4Gy)は25例 (FP10例, FGP13例, 他2例), NACは13例 (DCF11例, 他2例), 臨床病期 (取扱規約12版) cStageII/IIIA/IIIB/IVB(112aoP)はNACRT 群: 6/15/2/2, NAC群: 5/8/0/0. 術前治療に対する組織学的効果Grade0-1/2/3はNACRT群: 7/11/7, NAC群: 11/2/0. non-CR全31例の内, ニボルマブ投与開始前の術後早期再発 (16週以内)2例を除く, 29例がニボルマブ術後補助療法の適応を有し, その内, 実際に投与を受けた患者は10例であった. ニボルマブ平均投与月数は6.4か月, 中止理由はirAE肺炎(Grade3)が1例(10%), 再発2例, その他2例であった. ニボルマブ投与群(n=10)/非投与群(n=19)の2年無病生存率(DFS)はそれぞれ54%, 50%であった(log-rank; P=0.63). 術前治療別では, NACRT群で8例(適応あり16例), NAC群で2例(同13例)に対して術後ニボルマブ補助療法が実施された. NACRT群において, ニボルマブ投与群(n=8)/非投与群(n=8)の2年無病生存率(DFS)はそれぞれ60%, 37.5%であった.
    【結論】Preliminary studyであるが, 今回の検討において, 術前治療+食道切除術後のニボルマブ補助療法の上乗せ効果は明らかでなかった. ただし, NACRT症例に限ると, ニボルマブによる術後補助療法の有用性が示された. 今後は我が国の標準治療であるNAC(DCF)症例の蓄積とその治療成績の検証が重要な課題である。

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